Qui di seguito un riassunto in italiano del lavoro che è stato pubblicato sull'importante rivista European Journal of Human Genetics:

 


 

 

 

 

Twelve novel HGD gene variants identified in 99 alkaptonuria patients: focus on black bone diseasein Italy

 

M Nemethova, J Radvanszky, L Kadasi1, DB Ascher, DEV Pires,T L Blundell, B Porfirio, A Mannoni, A Santucci, L Milucci, S Sestini, G Biolcati, Fa Sorge, C Aurizi, R Aquaron, M Alsbou,C Marques Lourenço, K Ramadevi, L R Ranganath, J A Gallagher, C van Kan, AK Hall, B Olsson, N Sireau, H Ayoob, OG Timmis, K-H Le Quan Sang, F Genovese, R Imrich, J Rovensky, R Srinivasaraghavan, SK Bharadwaj, R Spiegel and A Zatkova

 

European Journal of Human Genetics advance online publication, 25 March 2015; doi:10.1038/ejhg.2015.60

 

Nel 1902 il medico inglese Sir Archibald Garrod definì l’alcaptonuria come “errore congenito del metabolismo”, notando che gli individui affetti da AKU avevano genitori e progenie normali e che spesso erano figli di matrimoni consanguinei (1). Questo tipo d’ereditarietà si chiama autosomico recessivo, che significa che la patologia si manifesta quando entrambi gli alleli codificanti per gene corrispondente portano la stessa o differente mutazione. Nel primo caso si parla di pazienti omozigoti, nel secondo, di pazienti eterozigoti composti.

Si tratta, infatti, di una patologia molto rara con una prevalenza stimata inferiore a 1:250’000 nella maggior parte delle popolazioni, mentre in Slovacchia (colpendo più di 1:19’000) e nella Repubblica Dominicana la sua frequenza è molto più elevata (2, 3). Un elevato numero dei pazienti alcaptonurici è stato rilevato recentemente anche nelle comunità in Giordania (4, 5) e India (6) con alto tasso di consanguineità che rende la popolazione più incline a contrarre malattie genetiche.

Nel 1958 La Du ha dimostrato che il difetto enzimatico nell’AKU riguarda l'enzima omogentisato 1,2 diossigenasi (HGD), coinvolto nel catabolismo degli amminoacidi aromatici fenilalanina e tirosina (7).

Il gene umano HGD si trova nella localizzazione citogenetica 3q13.33 (8, 9). Il gene è composto da 14 esoni e copre 54363 bp di DNA; produce un trascritto di 1715 nt che codifica per un peptide di 445 amminoacidi (10-12). Sei di questi monomeri formano un hexamero di enzima attivo (13).

Le prime mutazioni dell’HGD sono state dimostrate nel 1996 nelle famiglie spagnole (10). Ad oggi sono note fino a 142 varianti geniche che causano l’AKU, raccolte ed elencate in “HGD mutation database” (http://hgddatabase.cvtisr.sk/) che è sotto la cura della dottoressa Andrea Zatkova. Le mutazioni missenso, che portano alla sostituzione di un singolo amminoacido, sono le più numerose (97/142, 68,3%). Seguono le mutazioni splicing (19/142, 13,4%), le frameshift (16/142, 11,3%), le non-senso (6/142, 4.2%), le delezioni genomiche (3/142, 4.2%), e infine un espansione (0,7%). Le mutazioni sono distribuite lungo l’intero gene HGD, ma hanno una prevalenza piuttosto elevata negli esoni 8, 7, 6, 3 e 13. Le mutazione più comune nei pazienti alcaptonurici europei è la sostituzione Met368Val in exone 13 dell´HGD.

La banca dati “HGD mutation database” è costantemente aggiornata con le varianti (mutazioni e polimorfismi) dell’HGD rilevati dallo screening del genoma di pazienti alcaptonurici nel mondo (14). Ci sono elencati anche i 34 pazienti Italiani pubblicati ad oggi (3, 15-21). È interessante notare come in questo gruppo abbastanza piccolo sono state descritte 26 differenti mutazioni, 12 delle quali sembrano di essere specifiche dell'Italia (21).

Per ora non è chiaro se c’è correlazione tra il tipo di mutazioni portate dallo paziente e la gravità della sua malattia.

 

Dr. Andrea Zatkova, Center for Molecular Medicine, Slovak Academy of Sciences, Vlarska 3-7
831 01 Bratislava, Slovakia

 

Bibliografia

1. Garrod AE. The incidence of alkaptonuria: a study in chemical individuality. 1902. Lancet. 1902;2:1616-20.

2. Milch RA. Studies of Alcaptonuria: Inheritance of 47 Cases in Eight Highly Inter-related Dominican Kindreds. Am J Hum Genet. 1960;12(1):76-85.

3. Srsen S, Varga F. Screening for alkaptonuria in the newborn in Slovakia. Lancet. 1978;2(8089):576.

4. Al-sbou M. Novel mutations in the homogentisate 1,2 dioxygenase gene identified in Jordanian patients with alkaptonuria. Rheumatol Int. 2012;32(6):1741-6.

5. Al-Sbou M, Mwafi N. Nine cases of Alkaptonuria in one family in southern Jordan. Rheumatol Int. 2012;32(3):621-5.

6. Sakthivel S, Zatkova A, Nemethova M, Surovy M, Kadasi L, Saravanan MP. Mutation screening of the HGD gene identifies a novel alkaptonuria mutation with significant founder effect and high prevalence. Ann Hum Genet. 2014;78(3):155-64.

7. La Du BN. Alkaptonuria. In: Scriver CR, Beauder AL, Sly W, Valle D, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 7th ed. New York: McGraw Hill; 1958. p. 1371-86.

8. Janocha S, Wolz W, Srsen S, Srsnova K, Montagutelli X, Guenet JL, Grimm T, Kress W, Muller CR. The human gene for alkaptonuria (AKU) maps to chromosome 3q. Genomics. 1994;19(1):5-8.

9. Pollak MR, Chou YH, Cerda JJ, Steinmann B, La Du BN, Seidman JG, Seidman CE. Homozygosity mapping of the gene for alkaptonuria to chromosome 3q2. Nat Genet. 1993;5(2):201-4.

10. Fernández-Cañón JM, Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, Renedo M, Fernández-Ruiz E, Peñalva MA, Rodríguez de Córdoba S. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet. 1996;14(1):19-24.

11. Fernández-Cañón JM, Peñalva MA. Molecular characterization of a gene encoding a homogentisate dioxygenase from Aspergillus nidulans and identification of its human and plant homologues. J Biol Chem. 1995;270(36):21199-205.

12. Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, Fernández-Cañón JM, Peñalva MA, Rodríguez de Córdoba S. The human homogentisate 1,2-dioxygenase (HGO) gene. Genomics. 1997;43(2):115-22.

13. Titus GP, Mueller HA, Burgner J, Rodríguez de Córdoba S, Peñalva MA, Timm DE. Crystal structure of human homogentisate dioxygenase. Nat Struct Biol. 2000;7(7):542-6.

14. Zatkova A, Sedlackova T, Radvansky J, Polakova H, Nemethova M, Aquaron R, Dursun I, Usher JL, Kadasi L. Identification of 11 Novel Homogentisate 1,2 Dioxygenase Variants in Alkaptonuria Patients and Establishment of a Novel LOVD-Based HGD Mutation Database. JIMD Rep. 2012;4:55-65.

15. Beltrán-Valero de Bernabé D, Granadino B, Chiarelli I, Porfirio B, Mayatepek E, Aquaron R, Moore MM, Festen JJ, Sanmarti R, Peñalva MA, Rodríguez de Córdoba S. Mutation and polymorphism analysis of the human homogentisate 1, 2-dioxygenase gene in alkaptonuria patients. Am J Hum Genet. 1998;62(4):776-84.

16. Gehrig A, Schmidt SR, Muller CR, Srsen S, Srsnova K, Kress W. Molecular defects in alkaptonuria. Cytogenet Cell Genet. 1997;76(1-2):14-6.

17. Mannoni A, Selvi E, Lorenzini S, Giorgi M, Airo P, Cammelli D, Andreotti L, Marcolongo R, Porfirio B. Alkaptonuria, ochronosis, and ochronotic arthropathy. Semin Arthritis Rheum. 2004;33(4):239-48.

18. Muller CR, Fregin A, Srsen S, Srsnova K, Halliger-Keller B, Felbor U, Seemanova E, Kress W. Allelic heterogeneity of alkaptonuria in Central Europe. Eur J Hum Genet. 1999;7(6):645-51.

19. Porfirio B, Chiarelli I, Graziano C, Mannoni A, Morrone A, Zammarchi E, Beltrán-Valero de Bernabé D, Rodríguez de Córdoba S. Alkaptonuria in Italy: polymorphic haplotype background, mutational profile, and description of four novel mutations in the homogentisate 1,2-dioxygenase gene. J Med Genet. 2000;37(4):309-12.

20. Zatkova A. An update on molecular genetics of Alkaptonuria (AKU). J Inherit Metab Dis. 2011;34(6):1127-36.

21. Nemethova M, Radvanszky J, Kadasi L, Ascher DB, Pires DE, Blundell TL, Porfirio B, Mannoni A, Santucci A, Milucci L, Sestini S, Biolcati G, Sorge F, Aurizi C, Aquaron R, Alsbou M, Marques Lourenco C, Ramadevi K, Ranganath LR, Gallagher JA, van Kan C, Hall AK, Olsson B, Sireau N, Ayoob H, Timmis OG, Le Quan Sang KH, Genovese F, Imrich R, Rovensky J, Srinivasaraghavan R, Bharadwaj SK, Spiegel R, Zatkova A. Twelve novel HGD gene variants identified in 99 alkaptonuria patients: focus on 'black bone disease' in Italy. Eur J Hum Genet. 2015.