Ricerca Scientifica
Il Nitisinone è stato approvato per il trattamento di pazienti adulti con Alcaptonuria.
In seguito a uno studio internazionale che ne ha dimostrato l’efficacia nel rallentare la progressione della malattia, nitisinone è stato recentemente approvato per il trattamento di pazienti adulti con alcaptonuria. Gli studi futuri stabiliranno la dose minima necessaria e il momento più opportuno per avviare la terapia
Resta aggiornato tramite gli ultimi studi scientifici sull'Alcaptonuria
I risultati riportati nelle pubblicazioni del gruppo dell'Università di Siena sono stati ottenuti con le donazioni di materiale biologico dei pazienti, ai quali va il forte ringraziamento di aimAKU.
Alkaptonuria G. Bernardini et al.
In questo importante lavoro di revisione tutto quello che sappiamo finora sull'alcaptonuria e le sfide per il futuro. Infografica qui
L'alcaptonuria (AKU) è una malattia autosomica recessiva ultra-rara causata da una mutazione nel gene HGD. Il conseguente accumulo di acido omogentisico (HGA) nei fluidi e nei tessuti corporei la rende una malattia multisistemica e altamente debilitante le cui caratteristiche principali sono urine scure, ocronosi (pigmento derivato dall' HGA nei tessuti connettivi ricchi di collagene) e una forma dolorosa e grave di osteoartropatia. Altre manifestazioni cliniche sono estremamente variabili e comprendono calcoli renali e prostatici, stenosi aortica, fratture ossee e rotture di tendini, legamenti e/o muscoli. Essendo una malattia autosomica recessiva, l' alcaptonuria colpisce allo stesso modo uomini e donne. Sintomi debilitanti compaiono intorno alla terza decade di vita, ma una diagnosi corretta e tempestiva spesso viene ritardata a causa della loro aspecificità e della mancanza di conoscenza da parte dei medici. Nelle fasi successive, la qualità della vita dei pazienti potrebbe essere seriamente compromessa e ulteriormente complicata dalle comorbidità. Pertanto, una gestione adeguata dell’alcaptonuria richiede un approccio multidisciplinare e si consiglia una valutazione clinica periodica per monitorare la progressione della malattia, le complicanze e/o le comorbilità e per consentire un intervento tempestivo. Le opzioni di trattamento sono personalizzate per il paziente e comprendono una combinazione di farmaci, terapia fisica e chirurgia. L’attuale ricerca clinica e di base si concentra sul miglioramento della gestione dei pazienti, sullo sviluppo di terapie innovative e sull’implementazione di strategie di medicina di precisione.
Untargeted NMR Metabolomics Reveals Alternative Biomarkers and Pathways in Alkaptonuria D. Grasso et al.
In questo lavoro, attraverso un’analisi dei metaboliti (metabolomica) effettuata mediante risonanza magnetica nucleare sulle urine di una coorte di pazienti italiani si riporta la disregolazione di vie metaboliche diverse dalla via HGD e nuovi potenziali biomarcatori oltre l’HGA, contribuendo a una definizione più completa della firma molecolare per l'AKU e allo sviluppo di un futuro trattamento adiuvante.
Effects of Nitisinone on Oxidative and Inflammatory Markers in Alkaptonuria: Results from SONIA1 and SONIA2 Studies
D. Braconi et al.
In questo lavoro si analizza l’impatto del nitisinone, approvato per il trattamento dell’AKU, su alcuni biomarcatori di stress ossidativo ed infiammazione misurati nei pazienti che hanno partecipato ai trial clinici SONIA1 e SONIA2.
HGDiscovery: An online tool providing functional and phenotypic information on novel variants of homogentisate 1,2- dioxigenase
M. Karmakar et al.
In questo articolo si presentano strumenti bioinformatici per predire l’impatto delle mutazioni dell’enzima HGD sulla sua struttura e funzione.
Survey on the Recent Advances in 4-Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase (HPPD) Inhibition by Diketone and Triketone Derivatives and Congeneric Compounds: Structural Analysis of HPPD/Inhibitor Complexes and Structure–Activity Relationship Considerations P. Governa et al.
Nitisinone e nuovi inibitori dell'enzima HPPD - potenziali applicazioni per il trattamento dell'alcaptonuria e non solo. In questo articolo si descrivono le relazioni struttura-attività di numerosi composti che potrebbero trovare impiego come farmaci per alcaptonuria, tirosinemia di tipo 1, o hawkinsinuria, con tempo di permanenza ottimale e ridotti effetti collaterali, ma anche come insetticidi per il controllo di malattie a trasmissione vettoriale.
Homogentisic acid induces autophagy alterations leading to chondroptosis in human chondrocytes: Implications in Alkaptonuria
S. Galderisi et al.
Utilizzando un un modello in vitro di alcaptonuria, il gruppo della Prof.ssa Santucci ha dimostrato che l'HGA determina l'attivazione della via autofagica, un meccanismo cellulare di rimozione selettiva di componenti citoplasmatici danneggiati che ne permette la degradazione ed il riciclo. Tuttavia, nel trattamento a lungo termine delle cellule con HGA, si osserva un blocco del flusso autofagico e l'attivazione della via apoptotica (morte cellulare) mediato da stress ossidativo, danno mitocondriale, alterazione della morfologia nucleolare e deposizione di pigmento ocronotico.
A molecular spectroscopy approach for the investigation of early phase ochronotic pigment development in Alkaptonuria
A. Bernini et al.
In questo articolo si offre un'indagine comparativa completa sui comportamenti chimici delle molecole di HGA e BQA mediante un approccio combinato di varie tecniche analitiche. Questo ha permesso di ottenere nuove informazioni sul processo che porta dall'HGA al pigmento ocronotico, individuando il ruolo centrale di alcune specie radicaliche altamente reattive finora ignote. Tali prove aprono la strada all'indagine molecolare del destino dell'HGA nelle cellule e nei tessuti con l'obiettivo di trovare nuovi bersagli per la terapia dell'alcaptonuria.
Computational Approaches Integrated in a Digital Ecosystem Platform for a Rare Disease
A. Visibelli et al.
In questo lavoro sono stati descritti diversi approcci di Machine Learning, evidenziando la necessità di sviluppare database per malattie rare come ApreciseKUre. Riteniamo che ciò non sia limitato allo studio dell'AKU, ma potrebbe essere applicato ad altre malattie rare, consentendo la gestione, l'analisi e l'interpretazione dei dati.
Homogentisate 1,2 dioxygenase is expressed in brain: implications in alkaptonuria
G. Bernardini et al.
In questo articolo, dimostriamo che le cellule cerebrali alcaptonuriche producono il pigmento ocronotico in loco e questo può contribuire all'induzione di complicanze neurologiche.
Post-genomics of bone metabolic dysfunctions and neoplasias
G. Bernardini et al.
L'obiettivo principale della presente revisione è quello di riassumere sistematicamente gli studi post-genomici più rilevanti su varie malattie metaboliche ossee, neoplasie e condizioni metaboliche che colpiscono indirettamente il tessuto osseo, come l'alcaptonuria.
Homogentisic acid induces aggregation and fibrillation of amyloidogenic proteins
D. Braconi et al.
I risultati di questo studio forniscono una possibile spiegazione per l'insorgenza clinicamente verificata dei processi amiloidosici nell'AKU, gettando le basi per impostare approcci farmacologici adeguati all'ocronosi alcaptonurica, che sono ancora carenti.
Redox proteomics gives insights into the role of oxidative stress in alkaptonuria
D. Braconi et al.
In questo studio è stato mostrato come la proteomica e la proteomica redox potrebbero superare con successo le difficoltà di studiare una malattia rara come l'AKU ei limiti degli approcci finora adottati.
Oxidative stress and mechanisms of ochronosis in alkaptonuria
D. Braconi et al.
Comparative proteomics in alkaptonuria provides insights intoinflammation and oxidative stress
D. Braconi et al.
Proteomic and Redox-Proteomic Evaluation of Homogentisic Acid and Ascorbic Acid Effects on Human Articular Chondrocytes
D. Braconi et al.
Biochemical and Proteomic Characterization of Alkaptonuric Chondrocytes
D. Braconi et al.
Redox-proteomics of the effects of homogentisic acid in an in vitro human serum model of alkaptonuric ochronosis
D. Braconi et al.
Evaluation of anti-oxidant treatments in an in vitro model of alkaptonuric ochronosis
D. Braconi et al.
Smoothened-antagonists reverse homogentisic acid-induced alterations of Hedgehog signalling and primary cilium length in alkaptonuria
S. Gambassi et al.
Cytoskeleton aberrations in alkaptonuric chondrocytes
M. Geminiani et al.
Homogentisate 1,2 Dioxygenase is Expressed in Human Osteoarticular Cells: Implications in Alkaptonuria
M. Laschi et al.
Inhibition of para-Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase by Analogues of the Herbicide Nitisinone As a Strategy to Decrease Homogentisic Acid Levels, the Causative Agent of Alkaptonuria
M. Laschi et al.
Alkaptonuria is a novel human secondary amyloidogenic disease
L. Millucci et al.
Histological and Ultrastructural Characterization of Alkaptonuric Tissues
L. Millucci et al.
Diagnosis of secondary amyloidosis in alkaptonuria
L. Millucci et al.
Angiogenesis in alkaptonuria
L. Millucci et al.
Secondary amyloidosis in an alkaptonuric aortic valve
L. Millucci et al.
Chondroptosis in Alkaptonuric Cartilage
L. Millucci et al.
Amyloidosis in alkaptonuria
L. Millucci et al.
Angiogenesis in alkaptonuria
L. Millucci et al.
Amyloidosis, Inflammation, and Oxidative Stress in the Heart of an Alkaptonuric Patient
L. Millucci et al.
A new light on Alkaptonuria: A Fourier-transform infrared microscopy (FTIRM) and low energy X-ray fluorescence (LEXRF) microscopy correlative study on a rare disease
E. Mitri et al.
Twelve novel HGD gene variants identified in 99 alkaptonuria patients: focus on ‘black bone disease’ in Italy
M. Nemethova et al.
Suitability Of Nitisinone In Alkaptonuria 1 (SONIA 1)
L. R. Ranganath et al.
4‑Hydroxyphenylpyruvate Dioxygenase and Its Inhibition in Plants and Animals
A. Santucci et al.
False proteinuria in patients with alkaptonuria
E. Selvi et al.
ApreciseKUre: an approach of Precision Medicine in a Rare Disease
O. Spiga et al.
Antioxidants inhibit SAA formation and pro-inflammatory cytokine release in a human cell model of alkaptonuria
A. Spreafico et al.
A novel ex vivo organotypic culture model of alkaptonuria-ochronosis
L. Tinti et al.
Evaluation of Antioxiodant Drugs for the Treatment of Ochronotic Alkaptonuria in An In Vitro Human Cell Model
L. Tinti et al.
Development of an in vitro model to investigate joint ochronosis in alkaptonuria
L. Tinti et al.
Homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD) gene variants, their analysis and genotype–phenotype correlations in the largest cohort of patients with AKU
D. B. Ascher et al.
Homogentisic acid induces morphological and mechanical aberration of ochronotic cartilage in alkaptonuria
G. Bernardini et al.
Toward a generalized computational workflow for exploiting transient pockets as new targets for small molecule stabilizers: Application to the homogentisate 1,2-dioxygenase mutants at the base of rare disease Alkaptonuria
A. Bernini et al.
Transient pockets as mediators of gas molecules routes inside proteins: The case study of dioxygen pathway in homogentisate 1,2-dioxygenase and its implication in Alkaptonuria development
A. Bernini et al.
Cell and tissue models of alkaptonuria
D. Braconi et al.
Inflammatory and oxidative stress biomarkers in alkaptonuria: data from the DevelopAKUre project
D. Braconi et al.
Interactive alkaptonuria database: investigating clinical data to improve patient care in a rare disease
V. Cicaloni et al.
Homogentisic acid induces cytoskeleton and extracellular matrix alteration in alkaptonuric cartilage
S. Galderisi et al.
Quick Diagnosis of Alkaptonuria by Homogentisic Acid Determination in Urine Paper Spots
G. Jacomelli et al.
Homogentisic acid is not only eliminated by glomerular filtrationand tubular secretion but also produced in the kidney in alkaptonuria
L. R. Ranganath et al.
Efficacy and safety of once-daily nitisinone for patients with alkaptonuria (SONIA 2): an international, multicentre, open-label, randomised controlled trial
L. R. Ranganath et al.
AKUImg: A database of cartilage images of Alkaptonuria patients
A. Rossi et al.
Mechanisms involved in the unbalanced redox homeostasis in osteoblastic cellular model of Alkaptonuria
M. L. Schiavone et al.
Homogentisic acid affects human osteoblastic functionalityby oxidative stress and alteration of the Wnt/β‐catenin signaling pathway
M. L. Schiavone et al.
Machine learning application for patient stratification and phenotype/genotype investigation in a rare disease
O. Spiga et al.
A new integrated and interactive tool applicable to inborn errors of metabolism: Application to alkaptonuria
O. Spiga et al.
Towards a Precision Medicine Approach Based on Machine Learning for Tailoring Medical Treatment in Alkaptonuria
O. Spiga et al.
Machine learning application for development of a data-driven predictive model able to investigate quality of life scores in a rare disease
O. Spiga et al.
Reduced primary cilia length and altered Arl13b expression are associated with deregulated chondrocyte Hedgehog signaling in alkaptonuria
S. D. Thorpe et al.