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In questo importante lavoro di revisione tutto quello che sappiamo finora sull'alcaptonuria e le sfide per il futuro. Infografica qui
L'alcaptonuria (AKU) è una malattia autosomica recessiva ultra-rara causata da una mutazione nel gene HGD. Il conseguente accumulo di acido omogentisico (HGA) nei fluidi e nei tessuti corporei la rende una malattia multisistemica e altamente debilitante le cui caratteristiche principali sono urine scure, ocronosi (pigmento derivato dall' HGA nei tessuti connettivi ricchi di collagene) e una forma dolorosa e grave di osteoartropatia. Altre manifestazioni cliniche sono estremamente variabili e comprendono calcoli renali e prostatici, stenosi aortica, fratture ossee e rotture di tendini, legamenti e/o muscoli. Essendo una malattia autosomica recessiva, l' alcaptonuria colpisce allo stesso modo uomini e donne. Sintomi debilitanti compaiono intorno alla terza decade di vita, ma una diagnosi corretta e tempestiva spesso viene ritardata a causa della loro aspecificità e della mancanza di conoscenza da parte dei medici. Nelle fasi successive, la qualità della vita dei pazienti potrebbe essere seriamente compromessa e ulteriormente complicata dalle comorbidità. Pertanto, una gestione adeguata dell’alcaptonuria richiede un approccio multidisciplinare e si consiglia una valutazione clinica periodica per monitorare la progressione della malattia, le complicanze e/o le comorbilità e per consentire un intervento tempestivo. Le opzioni di trattamento sono personalizzate per il paziente e comprendono una combinazione di farmaci, terapia fisica e chirurgia. L’attuale ricerca clinica e di base si concentra sul miglioramento della gestione dei pazienti, sullo sviluppo di terapie innovative e sull’implementazione di strategie di medicina di precisione.
In questo lavoro, attraverso un’analisi dei metaboliti (metabolomica) effettuata mediante risonanza magnetica nucleare sulle urine di una coorte di pazienti italiani si riporta la disregolazione di vie metaboliche diverse dalla via HGD e nuovi potenziali biomarcatori oltre l’HGA, contribuendo a una definizione più completa della firma molecolare per l'AKU e allo sviluppo di un futuro trattamento adiuvante.
D. Braconi et al.
In questo lavoro si analizza l’impatto del nitisinone, approvato per il trattamento dell’AKU, su alcuni biomarcatori di stress ossidativo ed infiammazione misurati nei pazienti che hanno partecipato ai trial clinici SONIA1 e SONIA2.
M. Karmakar et al.
In questo articolo si presentano strumenti bioinformatici per predire l’impatto delle mutazioni dell’enzima HGD sulla sua struttura e funzione.
Nitisinone e nuovi inibitori dell'enzima HPPD - potenziali applicazioni per il trattamento dell'alcaptonuria e non solo. In questo articolo si descrivono le relazioni struttura-attività di numerosi composti che potrebbero trovare impiego come farmaci per alcaptonuria, tirosinemia di tipo 1, o hawkinsinuria, con tempo di permanenza ottimale e ridotti effetti collaterali, ma anche come insetticidi per il controllo di malattie a trasmissione vettoriale.
S. Galderisi et al.
Utilizzando un un modello in vitro di alcaptonuria, il gruppo della Prof.ssa Santucci ha dimostrato che l'HGA determina l'attivazione della via autofagica, un meccanismo cellulare di rimozione selettiva di componenti citoplasmatici danneggiati che ne permette la degradazione ed il riciclo. Tuttavia, nel trattamento a lungo termine delle cellule con HGA, si osserva un blocco del flusso autofagico e l'attivazione della via apoptotica (morte cellulare) mediato da stress ossidativo, danno mitocondriale, alterazione della morfologia nucleolare e deposizione di pigmento ocronotico.
A. Bernini et al.
In questo articolo si offre un'indagine comparativa completa sui comportamenti chimici delle molecole di HGA e BQA mediante un approccio combinato di varie tecniche analitiche. Questo ha permesso di ottenere nuove informazioni sul processo che porta dall'HGA al pigmento ocronotico, individuando il ruolo centrale di alcune specie radicaliche altamente reattive finora ignote. Tali prove aprono la strada all'indagine molecolare del destino dell'HGA nelle cellule e nei tessuti con l'obiettivo di trovare nuovi bersagli per la terapia dell'alcaptonuria.
A. Visibelli et al.
In questo lavoro sono stati descritti diversi approcci di Machine Learning, evidenziando la necessità di sviluppare database per malattie rare come ApreciseKUre. Riteniamo che ciò non sia limitato allo studio dell'AKU, ma potrebbe essere applicato ad altre malattie rare, consentendo la gestione, l'analisi e l'interpretazione dei dati.
G. Bernardini et al.
In questo articolo, dimostriamo che le cellule cerebrali alcaptonuriche producono il pigmento ocronotico in loco e questo può contribuire all'induzione di complicanze neurologiche.
G. Bernardini et al.
L'obiettivo principale della presente revisione è quello di riassumere sistematicamente gli studi post-genomici più rilevanti su varie malattie metaboliche ossee, neoplasie e condizioni metaboliche che colpiscono indirettamente il tessuto osseo, come l'alcaptonuria.
D. Braconi et al.
I risultati di questo studio forniscono una possibile spiegazione per l'insorgenza clinicamente verificata dei processi amiloidosici nell'AKU, gettando le basi per impostare approcci farmacologici adeguati all'ocronosi alcaptonurica, che sono ancora carenti.
D. Braconi et al.
In questo studio è stato mostrato come la proteomica e la proteomica redox potrebbero superare con successo le difficoltà di studiare una malattia rara come l'AKU ei limiti degli approcci finora adottati.
D. Braconi et al.
D. Braconi et al.
D. Braconi et al.
D. Braconi et al.
D. Braconi et al.
D. Braconi et al.
S. Gambassi et al.
M. Geminiani et al.
M. Laschi et al.
M. Laschi et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
L. Millucci et al.
E. Mitri et al.
M. Nemethova et al.
L. R. Ranganath et al.
A. Santucci et al.
E. Selvi et al.
O. Spiga et al.
A. Spreafico et al.
L. Tinti et al.
L. Tinti et al.
L. Tinti et al.
D. B. Ascher et al.
G. Bernardini et al.
A. Bernini et al.
A. Bernini et al.
D. Braconi et al.
D. Braconi et al.
V. Cicaloni et al.
S. Galderisi et al.
G. Jacomelli et al.
L. R. Ranganath et al.
L. R. Ranganath et al.
A. Rossi et al.
M. L. Schiavone et al.
M. L. Schiavone et al.
O. Spiga et al.
O. Spiga et al.
O. Spiga et al.
O. Spiga et al.
S. D. Thorpe et al.